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经导管动脉灌注化疗药物应用原则--中国肿瘤介入专家共识

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摘要

经导管动脉灌注化疗(TAI)是肿瘤介入治疗的重要手段之一,也是保证化疗在局部治疗中发挥最大抗癌效力的一个必要途径。TAI中药物选择既要遵循常规全身化疗基本原则,又要兼顾经导管区域性药物灌注特性。理论上静脉输注化疗药物均能经动脉灌注,但需经人体转化后才能起效的药物不适用于TAI。

TAI是在肿瘤供血动脉内直接灌注药物,能克服部分静脉化疗无法通过的生理屏障,起到药物“首过效应”,从而显著提高肿瘤局部药物浓度,提高疗效。TAI后化疗药物同样会沿血液循环到全身,同时也起到全身化疗作用。TAI也会产生不良反应,相比全身化疗程度要轻微,对人体免疫功能损害亦较轻。TAI虽然适用于各种中晚期恶性肿瘤,但也必须严格把握适应证和禁忌证,即在选择用药时应谨慎、合理,争取在获得最大有效作用的同时减少不良反应。

选择TAI药物时应根据以下用药原则:选择肿瘤敏感药物,选择原型起作用药物,首选浓度依赖型药物,联合应用不同作用机制药物,尽量避免药物毒性作用相同或对同一脏器毒性累加的药物,不得应用相互拮抗或相互发生不良化学反应的药物及溶剂配伍,严格执行特殊药物使用说明,给予适当剂量的化疗药物,注意化疗药物应用先后顺序,重视非抗肿瘤药物与化疗药之间相互作用,以及药物稀释浓度与容量。

肿瘤化疗即细胞毒药物治疗,创立于20世纪40~50年代,与外科手术、放射治疗并称为恶性肿瘤治疗“三大支柱”。经过70余年发展,化疗药物无论从种类、作用效率及应用机制上均取得了长足进展。经导管动脉灌注化疗(TAI)已成为肿瘤介入治疗的重要手段之一,也是保证化疗在局部治疗中发挥最大抗癌效力的一个必要途径。

TAI指:①经皮穿刺动脉选择性插管至肿瘤供血靶血管内注射化疗药物;②经皮下药泵注射化疗药物;③经导管动脉化疗栓塞术(TACE)。TAI过程中药物选择既要遵循常规全身化疗基本原则,又要兼顾经导管区域性药物灌注特性。理论上,静脉输注化疗药物均能经动脉灌注,但需要稀释后缓慢灌注,对血管刺激太大的化疗药则列为相对禁忌。需经人体转化后才能起效的药物,不适用于TAI。

01

TAI优缺点

①肿瘤生长所需营养供应主要来自于动脉(肝癌及某些转移癌,可为双重血供)。TAI时可将数种有效化疗药搭配在一起,通过导管技术找到肿瘤供血动脉并将抗癌药直接注入肿瘤组织或肿瘤床,起到药物治疗的“首过效应”,从而显著提高肿瘤局部药物浓度,提高疗效。经研究证实TAI较静脉输注化疗局部药物浓度高6倍。通过留置在动脉内的导管持续泵入化疗药物,使局部血药浓度维持在较高水平,可致肿瘤灭活,明显减轻全身不良反应。

②TAI技术适用于各期肿瘤,尤其适用于那些失去手术机会或不宜手术的肝、肺、胃、胰腺、肾、盆腔、骨与软组织的恶性肿瘤或转移瘤。

③利用介入技术在肿瘤供血动脉内直接灌注药物,能克服部分静脉化疗无法通过的生理屏障。

④TAI治疗虽为局部化疗,但动脉灌注后化疗药物同样会沿血液循环至全身,因此同时也起到一定程度的全身系统化疗作用。

⑤TAI与全身化疗类似,也可能产生心、肺、肝、肾等功能损伤,以及骨髓抑制、发热、出血、感染、过敏性休克、消化道反应等不良反应,但程度相对轻微,对人体免疫功能损害亦较轻。

⑥TAI可在短时间内注射较高剂量化疗药物,也可通过留置在动脉内导管持续泵入一定剂量药物;从肿瘤生物学特性及患者实际情况等方面考虑,有时还需与静脉或口服等全身性化疗相结合。

02

TAI适应证

①明确诊断的恶性肿瘤。

②外科切除术前新辅助化疗及术后辅助化疗。如:贲门癌、胃癌的术前动脉灌注,可明显达到降期作用,为外科手术切除创造条件。

③晚期和转移性肿瘤的姑息治疗。如:中晚期胰腺癌经正规全身化疗无效的,或年老体弱不适于全身化疗的,可行局部动脉灌注术,也可作为结直肠癌肝转移的一线区域性化疗。

④作为联合放疗、静脉及口服化疗、靶向治疗、射频消融、微波消融等综合治疗。

03

TAI禁忌证

①恶液质,美国东部肿瘤研究协作组(ECOG)体力状况评分>3分,Karnofsky行为状态(KPS)评分<70分,预期生存时间少于2个月。

②严重心﹑肺﹑肝﹑肾等重要脏器功能衰竭。

③严重骨髓抑制且无法纠正。

④未控制的严重感染。

⑤严重凝血功能障碍且无法纠正。

⑥妊娠或哺乳期妇女。

⑦灌注区域有对化疗敏感的正常组织和器官,如脊髓。

⑧对比剂过敏。

04

TAI药物应用原则

TAI时应谨慎选择用药,争取在获得最大有效作用的同时减少不良反应。因此,在选择介入化疗药物时,应根据以下原则。

①选择肿瘤敏感药物:根据患者原发病变(如肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌等)和细胞组织学类型(如鳞癌、腺癌、淋巴来源、神经内分泌等)选择敏感药物,制订化疗方案。推荐作药物敏感试验,可能时进行肿瘤细胞相关分子靶标检测,实现患者个体化用药治疗。如果核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCC1)或乳腺癌1号基因(BRCA1)过表达,提示患者对铂类(顺铂、卡铂)耐药;核糖核苷酸还原酶调节因子1(RRM1)表达,则对吉西他滨耐药等。另外,以经验方案联合药物治疗时,应保证所选药物单药必须有效,一般有效率应高于15%。

②选择原型起作用的药物:TAI是让化疗药与肿瘤细胞直接接触,发挥首过效应。例如:环磷酰胺在体外无抗肿瘤活性,进入体内后先在肝脏经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺,而醛磷酰胺不稳定,在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛,酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用,故环磷酰胺不宜用于介入灌注化疗。雷替曲塞被细胞摄取后,药物原型就能抑制细胞DNA合成,并很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸,这些代谢物比雷替曲塞原型具有更强的抑制胸腺合成酶作用,从而抑制细胞DNA合成,且能潴留在细胞内,其半衰期为198 h,抗肿瘤作用时间较长,雷替曲塞单药疗效优于5- 氟尿嘧啶,且毒性小,活性高,不良反应一般轻微,使用方便,更易于被患者接受,所以适于TAI。

③首选浓度依赖型药物:细胞周期划分为5个时相(G0、G1、S、G2、M),G0期为静止期,G1期为DNA合成前期,S期为DNA合成期,G2期为DNA合成后期,M期为有丝分裂期。根据药物作用于不同细胞增殖周期,分为周期非特异性药物(对增殖或非增殖细胞均有作用)、周期特异性药物(作用于细胞增殖整个或大部分周期时相)、周期时相特异性药物(选择性作用于某一个时相)。

TAI是发挥药物首过效应,所以要首选细胞周期非特异性药物,细胞周期非特异性药物均为浓度依赖型,即提高肿瘤区药物浓度比提高药物与肿瘤接触时间更重要,适宜于一次冲击性TAI;而细胞周期特异性药物对癌细胞杀伤作用相对较弱且缓慢,为时间依赖性药物,即达到有效剂量后延长药物与肿瘤接触时间能相应提高杀伤能力,适宜于长时、持续性TAI。实际应用时,例如在动脉泵持续滴注药物中,往往考虑采用浓度依赖型药物加时间依赖型药物。

④联合应用不同作用机制药物:旨在发挥协同作用、提高疗效并降低肿瘤耐受性。

原则之一,联合用药中应选择不同药物类别及作用机制药物,如植物类与其它类搭配,烷化剂与抗生素及铂类联用,抗代谢类与抗生素合用等。

原则之二,根据细胞增殖动力学不同选择药物组合,即主要作用于细胞增殖周期特定时相的特异性药与作用多个环节的周期非特异药相互联合。前者主要为抗代谢药及植物类药物,后者主要为铂类、抗生素及烷化剂类药物等。

⑤尽量避免药物毒性作用相同,或对同一脏器毒性累加的药物:多柔比星、表柔比星与紫杉醇联合应用时增加心脏事件发生,两药间隔时间最好在4~24 h,因此在介入时快速灌注需谨慎。博莱霉素和顺铂会增加肺毒性,顺铂和甲氨蝶呤会增加肾毒性。

⑥不得应用相互拮抗或相互发生不良化学反应(失活、沉淀等)的药物、溶剂配伍:美斯钠(巯乙磺酸钠)加入顺铂可形成美斯钠-铂共价化合物,导致顺铂失活。在低pH值溶液中紫杉醇等会形成沉淀。丝裂霉素经5%葡萄糖氯化钠溶液(pH值4~5)配置时,可迅速降解为无活性丝裂原。奥沙利铂不可与氯化物(包括0.9%氯化钠溶液)配制。依托泊苷(VP- 16)在5%葡萄糖中不稳定,会形成微细颗粒,应以0.9%氯化钠溶液、注射用水稀释。常用化疗药物只宜用0.9%氯化钠溶液稀释的有:吉西他滨、顺铂、培美曲塞、依托泊苷、奈达铂、丝裂霉素等;只宜用5%葡萄糖稀释的有:奥沙利铂、紫杉醇脂质体、卡铂、吡柔比星等。

⑦严格执行特殊药物使用说明:紫杉醇用药前12 h和6 h分别口服地塞米松10 mg,用药前给予西米替丁300 mg及苯海拉明20 mg。多西他赛用药前1 d口服地塞米松7.5 mg(每日2次,3 d)。培美曲塞用药前1周肌内注射维生素B12 1 000 μg,叶酸350~1 000 μg(每日1次),用药前1 d口服地塞米松4 mg(每日2次,即化疗前日、当日、后日)。博来霉素用药前应作皮肤过敏试验。奥沙利铂必须用葡萄糖溶解,大剂量甲氨蝶呤用药后可四氢叶酸钙解毒等。

⑧TAI药物剂量:TAI药物剂量以多少为宜,至今无一明确结论,常参照全身静脉化疗而定。由于TAI直达肿瘤部位,局部药物浓度高,部分患者可能有心肺、肝肾功能欠佳及术后肿瘤大量坏死,使各脏器负荷加重,故在药物总剂量上建议较静脉化疗患者体表面积所需总剂量减少20%~25%;再次治疗剂量,根据上次治疗毒性反应及疗效作调整。

剂量调整原则一般为:对出现Ⅰ、Ⅱ度毒性反应而再次治疗前恢复正常者,可不予调整原剂量,若未恢复且治疗必须继续,原则上以原剂量75%给予;对出现Ⅲ~Ⅳ度毒性反应者,再次化疗时减量25%~50%,若毒性反应未恢复,则推迟治疗或停止化疗。还应注意多次化疗患者药物累计超量,如多柔比星累积剂量一般应<550 mg/m2,表柔比星累积剂量<800 mg/m2。

⑨药物应用先后顺序:化疗药输注顺序可影响药物代谢,导致效价或毒性改变。紫杉醇在顺铂前应用可提高治疗指数,而顺铂在前可干扰紫杉醇代谢,出现更明显的骨髓抑制;紫杉醇能干扰多柔比星血药浓度,使血液系统、黏膜等毒性反应增加,故应先用多柔比星;四氢叶酸钙应在氟尿嘧啶前应用,可增加氟尿嘧啶疗效;吉西他滨在顺铂前应用,两者呈协同作用,反之两者呈拮抗作用。

⑩重视非抗肿瘤药物与化疗药之间相互作用:卡氮芥与西咪替丁同时应用会使卡氮芥的骨髓抑制加重,洛莫司汀和茶碱合用时会引起血小板减少和出血。总之,在选用配伍种类时,应考虑到这些现象。

05

TAI常用药物与方案

TAI常用的细胞周期非特异性药物:阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲环亚硝脲、卡氮芥、环己亚硝脲、氮烯咪胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、博来霉素、平阳霉素等;细胞周期特异性药物:雷替曲塞、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、羟基喜树碱、紫杉醇、多西他赛、阿糖胞苷、吉西他滨、5- 氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、脱氧氟脲苷、培美曲塞等。TAI方案可借鉴经典静脉化疗方案,在此基础上,根据TAI药物应用原则作调整,合理配方。个别非细胞毒性药物如诱导肿瘤细胞凋亡的三氧化二砷,也可用作动脉灌注治疗。

可作为TAI的基本常用药有卡铂、顺铂、表阿霉素、丝裂霉素、吡喃阿霉素、氮烯咪胺、吉西他滨、多西他赛、雷替曲塞等。

肿瘤经动脉化疗可应用的常见药物有:

①原发性肝癌:表阿霉素、阿霉素、丝裂霉素、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、吡喃阿霉素、三氧化二砷、顺铂、奥沙利铂、羟基喜树碱、洛铂等。

②支气管肺癌:表阿霉素、顺铂、卡铂、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、足叶乙甙,吡喃阿霉素、长春瑞滨等。

③胰腺癌:顺铂、吉西他滨、表阿霉素、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶等。

④肝转移癌:根据原发癌组织学类型不同选用相应敏感药物。如胃癌、结肠癌肝转移可选用雷替曲塞、奥沙利铂+5-氟尿嘧啶或脱氧氟脲苷等。

⑤头颈部肿瘤:多西他赛、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、表阿霉素、平阳霉素等。

⑥胃癌:奥沙利铂、顺铂、丝裂霉素、多西他赛、氟脲苷、多西他赛、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶等。

⑦乳腺癌:丝裂霉素、阿霉素、氟脲苷、多西他赛、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞等。

⑧卵巢癌:顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、依托泊苷、拓扑替康、阿霉素等。

⑨宫颈癌:顺铂、博来霉素、长春新碱、5-氟尿嘧啶、卡铂、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、丝裂霉素、吡柔比星、奈达铂等。

⑩子宫内膜癌:顺铂、阿霉素、紫杉醇、卡铂等。

{11}膀胱癌:阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、多西他赛等。

{12}骨肉瘤:顺铂、表阿霉素、阿霉素、长春地辛、达卡巴嗪等。

{13}结肠癌、直肠癌:雷替曲塞、亚叶酸钙、脱氧氟尿苷、奥沙利铂、5- 氟尿嘧啶、羟基喜树碱、伊立替康等。

06

药物稀释浓度与稀释液体容量

TAI药物以多少剂量液体予以稀释,至今无一明确结论。

化疗药物稀释浓度直接影响到药代动力学和药物在体内瞬间峰值,高浓度化疗药物直接进入灌注区域动脉内,有利于提高疗效,但高浓度化疗药可直接损伤血管内皮,引起药物性血管内膜炎,同时高浓度药物刺激血管内皮可引起灌注区域疼痛和咳嗽等。

低浓度稀释化疗药物需要使用较多液体,由于TAI给药速度明显快于静脉滴注,联合用药时稀释多种药物的液体量叠加,若较短时间内经动脉灌注较多液体,将直接增加血容量并增加心脏负荷,出现急性充血性心力衰竭。

推荐一种化疗药物稀释液体量为50~100 ml,一次灌注液体总量不超过300 ml,推注时间每种药物不少于5 min。

[参加本共识讨论专家(按姓氏拼音为序):陈世晞(江苏省肿瘤医院)、陈晓明(广东省人民医院)、程永德(介入放射学杂志)、崔进国(白求恩国际和平医院)、郭昶喜(香港伊丽莎白医院)、韩新巍(郑州大学第一附属医院)、蒋咸嘉(台湾南基医院)、李家平(中山大学第一医院)、李文涛(复旦大学肿瘤医院)、刘作勤(山东医学影像研究所)、倪才方(苏州大学第一附属医院)、王革芳(解放军第八五医院)、杨仁杰(北京大学肿瘤医院)、赵俊京(湖北省肿瘤医院)、朱旭(北京大学肿瘤医院)、祖茂衡(徐州医科大学附属医院)。执笔专家:王革芳]

参考文献(略)